Conférence grand public

Luc Pellerin
Professeur des Universités-Praticien Hospitalier, Université de Poitiers-CHU de Poitiers

Résumé

Pendant longtemps, le glucose a été considéré comme le seul substrat énergétique du cerveau principalement utilisé par les neurones pour satisfaire l’ensemble de leurs besoins énergétiques. Une nouvelle perspective a émergé à la fin des années 90 avec la proposition de la navette lactate entre astrocytes et neurones. Fondée à l’origine sur des observations in vitro, cette théorie a reçu, au cours des trois dernières décennies, de nombreuses preuves à l’appui, tant in vitro qu’in vivo. Le concept principal propose que les astrocytes répondent à des signaux (essentiellement d’origine neuronale, mais pas exclusivement) en augmentant leur production de lactate. Parallèlement, les neurones actifs captent le lactate présent dans l’espace extracellulaire et l’oxydent pour en faire leur principale source d’énergie. Ce processus est soutenu par l’expression spécifique à chaque type de cellule d’isoformes d’enzymes et de transporteurs clés. Ainsi, les astrocytes expriment les transporteurs de monocarboxylates MCT1 et MCT4, ce dernier étant adapté à l’efflux de lactate dans un environnement glycolytique, tandis que les neurones expriment le transporteur à haute affinité MCT2. À ce titre, ce concept n’exclut pas l’utilisation du glucose par les neurones, mais remet en question son utilisation exclusive comme source d’énergie. Outre son rôle de substrat énergétique essentiel, le lactate apparaît comme un signal critique agissant soit par le biais de récepteurs, de mécanismes redox, ou par une régulation épigénétique via la lactylation. Le mécanisme par lequel l’un des principaux signaux neuronaux, le neurotransmetteur excitateur glutamate, déclenche une réponse glycolytique des astrocytes a été décrit en détail. Ainsi, l’absorption du glutamate par les transporteurs de glutamate à haute affinité et dépendants du Na+ entraîne une augmentation des concentrations intracellulaires de Na+, ce qui active la sous-unité gliale de la Na+,K+-ATPase. Cette stimulation suffit à favoriser l’absorption du glucose par les astrocytes. En raison de leur forte expression de PKM2, un facteur critique qui détermine le degré de glycolyse aérobie, notamment dans les cellules cancéreuses, les astrocytes de différentes régions du cerveau sont prédisposés à présenter un profil glycolytique marqué et produiront de manière préférentielle du lactate, en particulier lors d’une stimulation, qu’elle provienne du glucose extracellulaire ou du glycogène. Cette spécialisation métabolique des astrocytes peut servir différentes fonctions, telles que l’apport en substrats énergétiques dépendant de l’activité, la régulation de l’excitabilité, la modulation de la transmission synaptique ou la détection du glucose. Une série d’expériences in vivo a démontré que les astrocytes constituent un site majeur d’absorption du glucose dans les régions cérébrales actives. De plus, il a été démontré que le lactate produit par les astrocytes et son absorption par les neurones sont essentiels au maintien des réponses cérébrales, comme l’ont mis en évidence des examens d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle in vivo. Parallèlement, différentes approches menées dans diverses régions du cerveau ont montré que le lactate produit par les astrocytes et son absorption par les neurones est nécessaire pour soutenir la neurogenèse ainsi que les processus d’apprentissage et de mémoire. De nouvelles données indiquent que le transport du lactate entre les astrocytes et les neurones est impliqué dans de nombreuses fonctions centrales telles que la régulation du sommeil, le contrôle hypothalamique de l’apport alimentaire, les interactions sociales ou la prise de décision. Bien qu’il soit souvent mal représenté par ses détracteurs, le transport du lactate entre les astrocytes et les neurones a prouvé son utilité et s’est étendu au-delà de la neuroénergétique, devenant un concept majeur en neurobiologie.